ASH
As células T podem prevenir recaídas de alguns pacientes com leucemia linfoblástica aguda
Pacientes que receberam altas doses de quimioterapia pré-condicionada teriam maior probabilidade de responder à terapia

De acordo com os resultados de um estudo americano recente “Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL.” ( Blood. 2019;134(26):2361-2368 ), crianças e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA) recorrente/refratária que tiveram doença residual mínima (DRM) antes do tratamento e receberam altas doses de quimioterapia pré-condicionada têm maior probabilidade de responder à terapia com células T. receptor de antígeno quimérico CD-19 de segunda geração (CAR-T).

Embora tenha sido estimado que 90%, ou mais, dos pacientes pediátricos diagnosticados com LLA responderão à quimioterapia com múltiplos agentes, o prognóstico para aqueles com doença recidivante e resistente ao tratamento permanece pobre.

Existe uma terapia CAR-T regida por CD19, Tisagenlecleucel, que é aprovada pelo FDA para pacientes de até 25 anos com TODAS células B precursoras que têm doença refratária, sofreram uma segunda recaída ou subsequente.

O atual estudo, aberto, não randomizado, de fase 1, avaliou a toxicidade, viabilidade e resposta da terapia CAR-T 19-28z, um tratamento CAR-T executado pelo CD19 de segunda geração que envolve Células T que expressam um receptor quimérico composto por um local de ligação ao anticorpo anti-CD19 e domínios intracelulares dos receptores co-ativadores de células T, CD28 e cadeia CD3-zeta ”em crianças e adultos jovens até 25 anos de idade com ALL de alto risco.

Os critérios de inclusão cobriram pelo menos 2 recidivas, recidiva precoce da medula óssea após resposta completa, intermediária ou tardia com fraca resposta à terapia de reindução, pacientes com doença refratária, não elegíveis para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo - TCTH) ou quimioterapia adicional.

A faixa etária dos 25 pacientes tratados com esta terapia no estudo foi de 1 a 22,5 anos, com idade média de 13,5 anos. O pré-condicionamento quimioterápico incluiu Ciclofosfamida em altas doses (17 pacientes), Ciclofosfamida em baixas doses (8 pacientes) e três pacientes em cada subgrupo também receberam Fludarabina.

Resultados promissores

Em relação à viabilidade dessa abordagem, a dose pré-especificada de células CAR-T foi alcançada em todos os pacientes nos quais o procedimento de terapia com CAR-T de 19-28z foi realizado. No referente à toxicidade do tratamento, aproximadamente um terço dos pacientes apresentou um evento adverso de grau 3/4, incluindo síndrome de liberação de citocinas (SRC) e neurotoxicidade em 16% e 28% dos pacientes, respectivamente. Com exceção de 1 paciente com SRC grau 4 e neurotoxicidade que morreu após choque séptico refratário a Stenotrophomonas, esses eventos adversos foram reversíveis nos demais casos.

Dos 24 pacientes incluídos na análise de resposta, 75% atingiram um CR ou um CR com recuperação incompleta da contagem (CRi). Nos subgrupos de pacientes que receberam quimioterapia pré-condicionada com Ciclofosfamida em doses altas ou baixas, as taxas de CR/CRi foram de 94% e 38%, respectivamente. Além disso, a resposta ao tratamento foi influenciada pela carga da doença, como evidenciado pela taxa de CR/CRi consideravelmente mais alta em pacientes com doença residual basal mínima (ou seja, menos de 5% de blastos de medula óssea, o que significa 93%) em comparação com a evidência morfológica da doença no início (5% ou mais de blastos de medula óssea).

A consolidação do alo-TCTH foi realizada em 83% (15) dos pacientes que responderam à terapia com CAR-T, com tempo médio de infusão de CAR-T ao alo-TCTH de 57 dias. Em um acompanhamento médio de 28,6 meses mais da metade dos pacientes responderam, (8) estavam vivos e não tinham evidências de doença.

A opinião de especialistas

Em suas observações finais, os autores comentam que "essa análise nos permitiu determinar o perfil de toxicidade, confirmar a viabilidade, avaliar a resposta dessa abordagem e fornecer uma comparação direta do mesmo produto de célula T CAR-CD19 específico que foi publicado anteriormente em pacientes adultos pela mesma indicação".

Os autores também destacam a descoberta de um perfil de toxicidade reversível nos pacientes em seu estudo, bem como o impacto do pré-condicionamento da intensidade da dose de quimioterapia e da carga mínima de doença antes do tratamento na resposta.

Os pesquisadores apontam ainda que "nessa coorte, a persistência a longo prazo da resposta é encorajadora e, em nossa população de pacientes, principalmente sem transplante, a capacidade de prosseguir com o alo-TCTH demonstrou uma sobrevida geral favorável, toxicidade gerenciável e uma incidência limitada de recaída".


REFERÊNCIAS

Curran K., Margossian S., and Keman N. et al. Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL. Blood. 2019;134(26):2361-2368.