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AGENERASE CAPSULAS BLANDAS
PID Nº 05 (03-05-01)
COMPOSICION:
Las cápsulas de Agenerase contienen 50mg y 150 mg de amprenavir.
INDICACIONES:
En combinación con otros agentes antiretrovirales, Agenerase está indicado para
el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) en humanos.
POSOLOGIA Y MODO DE USO:
Agenerase se administra por vía oral y puede ingerirse con o sin alimentos.
*Agenerase también esta disponible en solución oral para usar en niños y
adultos con dificultades para ingerir cápsulas. Amprenavir en solución oral,
tiene un 14% menos de biodisponibilidad oral, que la presentación en cápsulas.
Por lo tanto, Agenerase cápsulas y Agenerase solución oral no son equivalentes
miligramo por miligramo.
Adultos y adolescentes (de ó mayores de 13 años) (más de 50 Kg. de peso): La
dosis recomendada de Agenerase es 1200 mg dos veces al día, en combinación con
otros agentes antirretrovirales.
*Si Agenerase en cápsulas es utilizado en adultos en combinación con ritonavir,
se recomienda reducir la dosis de amprenavir (600 mg bid) y ritonavir (100
mg bid).
Niños entre (4 y 12 años) y paciente con menos de Kg. de peso: La dosis
recomendada de cápsulas Agenerase es 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día
o 15 mg/kg. tres veces al día, en combinación con otros agentes
antirretrovirales, hasta una dosis diaria máxima de 2400 mg.
*Las interacciones farmacocíneticas entre Agenerase y bajas dosis de ritonavir
u otros inhibidores de proteasas no han sido todavía evaluadas en niños. Por
eso dichas combinaciones deben ser evitadas en niños.
Niños menores de 4 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia de
Agenerase cápsulas en niños menores de 4 años.
Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes
mayores de 65 años.
Agenerase puede obtenerse como una solución oral para el empleo en niños y
adultos que no pueden ingerir cápsulas.
La terapia deberá ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento
de la infección con VIH.
Trastornos renales: No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con
trastornos renales.
Trastornos hepáticos: La ruta principal de metabolismo y excreción de amprenavir
es hepática. Agenerase deberá usarse con precaución en aquellos pacientes con
trastornos hepáticos. La dosis de Agenerase deberá reducirse a 450 mg dos veces
al día en pacientes con trastornos hepáticos moderados y a 300 mg dos veces al
día en pacientes con trastornos hepáticos graves.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:
* La ruta principal de metabolismo y excreción de amprenavir es hepática.
Agenerase deberá usarse con precaución en aquellos pacientes con trastornos
hepáticos. La dosis de Agenerase deberá reducirse en pacientes con trastornos
hepáticos moderados o graves.
* Amprenavir, como otros inhibidores de la VIH proteasa es un inhibidor de la
enzima CYP3A4 del citocromo P450. Agenerase no deberá administrarse
concurrentemente con medicamentos que poseen márgenes terapéuticos estrechos y
que sean substratos de CYP3A4. Existen otros fármacos que podrían causar
interacciones farmacológicas graves y/o que podrían poner en peligro la vida del
paciente; por lo tanto, se aconseja tener cuidado al administrar Agenerase con
medicamentos que sean inductores, inhibidores o substratos de CYP3A4.
* Interacciones de drogas ( serias o comprometedoras de la vida), pudiesen
ocurrir entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos
triciclicos, quinidina y warfarina.
Se recomienda la monitorización de la concentración de estos agentes y de
la razón normalizada internacional del PT, con la finalidad de minimizar los
riesgos potenciales de seguridad con su uso concomitante,
* El uso concomitante de amprenavir y productos que contengan Hypericum
perforatum (también conocido como hierba de San John) no esta recomendado. Un
estudio farmacocínetico con indinavir indica que Hypericum perforatum pudiese
reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando son administrados
concomitantemente.
* Debido al potencial existente de que ocurran interacciones metabólicas con
amprenavir, podría observarse una modificación de la efectividad de los
anticonceptivos hormonales, pero no existe suficiente información para predecir
la naturaleza de las interacciones Por lo tanto, se recomienda que las mujeres
en edad de procrear empleen métodos alternativos de anticoncepción.
* No se ha establecido la seguridad y eficacia de Agenerase en niños menores
de 4 años.
* Agenerase contiene vitamina E; por lo tanto, no se recomienda la
administración de suplementos adicionales de vitamina E.
* Se han recibido informes de aumentos en hemorragias, incluyendo equimosis y
hemartrosis espontáneas en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con
inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se administró factor VIII
adicional. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó el
tratamiento con inhibidores de la proteasa o, si había sido suspendido, se
reinició. Se asume una relación causal, aunque se desconoce el mecanismo de
acción. Por lo tanto, se deberá informar a los pacientes hemofílicos que existe
la posibilidad de que ocurra un aumento en las hemorragias.
* Se le deberá informar a los pacientes que Agenerase, o cualquier otra
terapia antiretroviral actual, no cura el VIH, y que por lo tanto pueden
desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infección
con VIH. No se ha demostrado que las terapias antiretrovirales actuales,
incluyendo Agenerase, eviten el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a
través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Deberá continuarse usando
precauciones apropiadas.
Embarazo y lactancia:
Embarazo: * No se ha establecido la seguridad en el empleo de Agenerase durante
el embarazo humano. En animales, se ha demostrado la transferencia a través la
placenta de amprenavir y/o sus metabolitos relacionados.
En ratas y conejas preñadas, no se observaron efectos mayores sobre el
desarrollo embrio-fetal. Se observaron varios cambios menores, incluyendo la
elongación tímica y variaciones esqueléticas menores, indicativas de retrasos
del desarrollo. La exposición sistémica plasmática
(ABC) a amprenavir en conejas preñadas se redujo significativamente en todas las
dosis en comparación con la exposición plasmática encontrada en pacientes
durante los estudios clínicos.
* Ya que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta
humana, sólo deberá administrarse este medicamento durante el embarazo si el
beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial al feto.
Lactancia: En leche de ratas se encontraron substancias relacionadas al
amprenavir, pero no se sabe si este fármaco se excreta en leche humana. En un
estudio de reproducción en ratas preñadas tratadas desde el momento de
implantación uterina hasta la lactancia, se observó una reducción en el peso de
los cachorros. La exposición sistémica de las madres asociada con este resultado
fue aproximadamente el doble de la exposición en humanos después de la
administración de la dosis recomendada. El desarrollo subsiguiente de los
cachorros, incluyendo en las áreas de fertilidad y reproducción, no fue afectado
por la administración materna de amprenavir.
* Por lo tanto se recomienda que las mujeres que están siendo tratadas con
Agenerase no amamanten a sus bebes. Además, los expertos de la salud recomiendan
que cuando sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebes
para evitar la transmisión de dicho virus.
CONTRAINDICACIONES:
* Hipersensibilidad conocida a amprenavir o cualquiera de los ingredientes de
las cápsulas Agenerase.
* No deberá administrarse Agenerase con productos medicinales que sean
sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y que además posean una estrecha
ventana terapéutica La co-administración puede resultar en una inhibición
competitiva de los productos medicinales y crear el potencial para la aparición
de eventos adversos serios o comprometedores de la vida tales como arritmias
cardíacas(terfenadina, astemizol cisapride), sedación prolongada o depresión
respiratoria ( trizolam, midazolam) o vasoespasmo periférico o isquemia
(derivados del ergot).
*La rifampicina no deberá administrarse concurrentemente con Agenerase. La
rifampicina disminuye el área bajo la curva de amprenavir en plasma en 82%
aproximadamente.
REACCIONES ADVERSAS:
Durante el tratamiento con Agenerase se han observado reacciones adversas. En
muchas, no está claro si se deben a Agenerase, al tratamiento concomitante con
una amplia variedad de fármacos usados en el tratamiento de la enfermedad
causada por VIH o como resultado del proceso mórbido.
Generalmente, Agenerase se tolera bien. La mayoría de las reacciones adversas
asociadas con la terapia con Agenerase tienen una severidad ligera o moderada,
aparecen rápidamente después del inicio del tratamiento, y pocas veces lo
limitan. * En niños, el perfil de seguridad emergente es parecido en naturaleza
al observado en adultos.
*Con base en los estudios clínicos, las reacciones gastrointestinales (náusea,
diarrea, flatulencia, y vómito) son las reacciones secundarias reportadas con
mayor frecuencia. También se han recibido informes de parestesia oral/perioral,
exantema, dolor de cabeza y fatiga, que se considera están relacionados con el
tratamiento con Agenerase.
Se observó exantema durante la segunda semana de tratamiento que generalmente
desapareció espontáneamente a las dos semanas, sin interrumpir el tratamiento
con Agenerase. * Sin embargo, ocasionalmente el exantema podría ser intenso y se
ha reportado casos de síndrome de Stevens Johnson. Sólo un 3% de los pacientes
interrumpieron el tratamiento con Agenerase debido al exantema.
*En estudios clínicos, se ha reportado en forma infrecuente con amprenavir
redistribución anormal de grasa (menos de un 3% en pacientes vírgenes de
tratamiento y menos de un 4% en pacientes con tratamiento previo con análogos
núcleosidos).
Las anormalidades de laboratorio fueron muy poco frecuentes, y principalmente se
observaron en pacientes con valores anormales en la línea base. * En general,
las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas consideradas como
relacionadas con el tratamiento con Agenerase y reportadas con mayor frecuencia
fueron elevaciones de las transaminasas y triglicéridos.
INTERACCIONES:
Amprenavir sé metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP 3A4
del citocromo 450. Por lo tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica
o modifican la actividad de CYP 3A4 podrían también modificar la farmacocinética
de amprenavir. Igualmente, amprenavir podría modificar la farmacocinética de
otros medicamentos que comparten esta ruta metabólica.
* Terfenadina, cisaprida o astemizol están contraindicados en pacientes
tratados con Agenerase. La co-administración podría causar la inhibición
competitiva del metabolismo de estos productos, causando arritmias cardíacas que
pondrían en peligro la vida del paciente. Aunque no se han realizado estudios
específicos, deberá evitarse la administración de sedantes potentes
metabolizados por CYP 3A4 (por ej. triazolam, midazolam) debido al potencial que
existe de causar una sedación prolongada. No deberá co-administrarse Agenerase
con derivados del ergot.
El amprenavir tiene poco potencial de causar interacciones clínicamente
significativas entre fármacos debido al desplazamiento de la unión a proteínas.
Está unido principalmente a la glicoproteína ácida alfa1 y son raras las
interacciones por desplazamiento del enlace con esta proteína.
Cuando se emplea zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir o
nelfinavir en combinación con Agenerase, no se considera necesario ajustar la
dosis. En los casos en que se observaron cambios farmacocíneticos, como en las
combinaciones con indinavir, saquinavir y nelfinavir, se demostró mediante
estudios clínicos que se mantiene la eficacia antiviral.
* La rifampicina reduce la concentración plasmática de amprenavir en un 80%
aproximadamente y no deberá usarse concurrentemente con Agenerase.
* La co-administración de amprenavir con rifabutin ocasiona un aumento del
200% en el ABC de rifabutin en plasma, y un aumento de las reacciones adversas
relacionadas con rifabutin. Si fuese clínicamente necesario co-administrarla con
Agenerase, se deberá reducir la dosis de rifabutin al menos a la mitad de la
dosis recomendada.
No se considera necesario ajustar la dosis al administrar ketoconazol o
claritromicina con Agenerase.
* Ritonavir: la co-administración de ritonavir con amprenavir resulta en
un incremento significativo en la Cmin y el ABC de amprenavir. Cuando se
administra amprenavir en cápsulas en combinación con ritonavir en adultos, se
deberá reducir la dosis de ambos medicamentos. En la práctica clínica, dosis de
amprenavir de 600 mg bid y ritonavir 100 mg bid están siendo utilizadas: Esta
en proceso de evaluación la seguridad y eficacia de estos regímenes. Aprenavir
en solución oral y ritonavir en solución oral no deben ser co-administrados.
* Inhibidores de la transcriptasa reversa no núcleosidos:
* Efavirenz: en adultos efavirenz disminuye la Cmax, ABC y Cmin de amprenavir
en aproximadamente un 40%. No se puede hacer ninguna recomendación de
dosificación para la co-administración de amprenavir, con o sin otro inhibidor
de proteasa y efavirenz.
* Nevirapine: basado en sus efectos sobres otros inhibidores de proteasa,
nevirapine quizás disminuya las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
* Delavirdine: puede incrementar las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
* Otras interacciones posibles: Otros medicamentos, enumerados a continuación,
son ejemplos de substratos, inhibidores, o inductores de CYP3A4 que podrían
causar interacciones posibles al usarse concomitantemente con Agenerase. Se
desconoce el significado clínico de estas posibles interacciones y no se han
estudiado. Por esto, los pacientes deberán ser monitorizados en caso de
toxicidad causada por asociación entre estos fármacos y Agenerase.
* Antibióticos: Amprenavir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de
dapsona y eritromicina. Esta última podría también aumentar la concentración de
amprenavir en suero.
* Antimicóticos: Amprenavir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de
itraconazol. Este podría aumentar la concentración de amprenavir en suero.
* Benzodiazepinas: Amprenavir podría aumentar las concentraciones en suero de
alprazolam, clorazepato, diazepam, y flurazepam, lo cual podría aumentar su
actividad.
* Bloqueadores del canal de calcio: Amprenavir podría aumentar las
concentraciones en suero de diltiazem, nicardipina, nifedipina y nimodipina, lo
cual podría aumentar su actividad.
* Agentes de reducción del colesterol: Amprenavir podría aumentar las
concentraciones en suero de atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,
pravastatina y simvastatina, lo cual podría aumentar su actividad o toxicidad.
* Agentes para la disfunción eréctil: basados en los datos de otros
inhibidores de proteasa, se deberá tener precaución cuando se prescriba
sildenafil a pacientes que reciban amprenavir. La co-administración de
amprenavir con sildenafil puede incrementar sustancialmente las concentraciones
plasmáticas de sildenafil y puede conllevar a la aparición de los eventos
adversos asociados al sildenafil.
* Methadona: La co-administración de amprenavir y metadona resulto en un
descenso de un 30%, 27% y un 25 % en las concentraciones plasmáticas de
amprenavir ABC,Cmax y Cmin, respectivamente.
* Esteroides: Los estrógenos, progesteronas y algunos glucocorticoides podrían
interaccionar con amprenavir, pero no se posee la información suficiente para
predecir la naturaleza de dicha interacción. Se recomienda que las mujeres en
edad de procrear adopten métodos anticonceptivos alternativos fiables.
* Hierba de San John : la co-administración de Hypericum perforatum (Hierba de
San John) puede conllevar a una disminución de los niveles plasmáticos de
amprenavir.
* Otros agentes: Amprenavir podría aumentar la concentración plasmática de
otros agentes, incluyendo, no exhaustivamente, los siguientes: clozapina,
carbamazepina, cimetidina, loratadina, y pimozida. La cimetidina podría aumentar
las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
* No se han estudiado específicamente los antiácidos (y didanosina debido a su
contenido antiácido). Con base en los datos conocidos para otros inhibidores de
la proteasa, es aconsejable no usar antiácidos simultáneamente con Agenerase ya
que podría ocurrir interferencia con la absorción. Se recomienda dejar
transcurrir una hora entre ellos.
SOBREDOSIS:
Se tienen informes limitados de sobredosis con Agenerase. En caso de sobredosis,
deberá monitorizarse al paciente por si ocurre toxicidad y suministrarse el
tratamiento de soporte necesario. Ya que amprenavir está fuertemente unido a las
proteínas, es poco probable que se reduzcan los niveles sanguíneos mediante la
diálisis.
Revisado
Dr. Alexis García
13-07-01
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