JABASTATINA ®, Comprimidos revestidos por película

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

JABASTATINA ®, 10 mg, Comprimidos revestidos por película;JABASTATINA ®, 20 mg, Comprimidos revestidos por película; JABASTATINA ®, 40 mg, Comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Componentes – quantidade por comprimido: Princípio activo – Sinvastatina – 10 mg, 20 mg e 40mg; Excipientesq.b. p. 1 comp. Excipientes( Ver 6.1).

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Doença Coronária: Na doença coronária a Sinvastatina está indicada para: redução de risco de morte; Redução de risco de morte; Redução de risco de morte por doença coronária e de enfarte do miocárdio não fatal; Redução do risco de acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitorio (AIT); Redução do risco de intervenção por processos de revascularização o miocárdica (bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária transluminosa percutânea); Retardamento da progressão da ateroesclerose coronária, incluindo redução do desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais. Hiperlipidémia: A Sinvastatina está indicada, conjuntamente com dieta, para redução dos níveis elevados do colesterol total, do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade - LDL, da apolipoprote na B e dos triglicéridos em doentes com hipercolesterolémia primária, hipercolesterolémia familiar heterozigótica, ou hiperlipidémia mista( combinada) quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas isoladas se mostraram insuficientes. A Sinvastatina aumenta o colesterol das lipoproteínas de alta densidade - HDL e consequentemente baixa as razões entre colesterol dasLDL/ HDL e do colesteroltotal/HDL. A Sinvastatina também está indicada, conjuntamente com a dieta e outras medidas não dietéticas, para a diminuição de níveis elevados de colesterol total, colesterol das LDL e apolipoproteína B em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica, quando a resposta àquelas medidas é insuficiente.

4.2. Posologia e modo de administração

O doente deverá ser submetido a uma dieta padrão diminuidora do colesterol antes de tomar a Sinvastatina e deverá continuar com esta dieta durante o tratamento comJABASTATINA ®. Hiperlipidémia: A dose inicial usualmente recomendada é de 10 mg, em toma única, com a refeição da noite. Os ajustamentos da posologia, quando necessários, deverão ser efectuados a intervalos não inferiores a 4 semanas, até uma dose máxima de 80 mg diários, dados em toma única à noite. Deveráconsiderar- se a redução da posologia da Sinvastatina, se os níveis de colesterol das LDL caírem para valores abaixo de 75mg/ dl (1,94mmol/ l) ou se os níveis de colesterol total sérico caírem abaixo de 140mg/ dl (3,6mmol/ l). Hipercolesterolémia familiar homozigótica: Com base nos resultados dum estudo clínico controlado, a posologia recomendada para doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica é de 40 mg diários de Sinvastatina tomada à noite, ou de 80 mg por dia, divididos por três administrações, duas diurnas de 20 mg e uma de 40 mg à noite. A Sinvastatina deve ser usada como um aditivo a outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex., LDL - aferese), neste grupo de doentes, ou só por si, quando não são acessíveis tais terapêuticas. Doença Coronária: Em caso de doença coronária, os doentes poderão começar com uma dose de 20 mg por dia, em toma única, com a refeição da noite. Os ajustamentos da posologia, quando necessários, deverão ser efectuados de acordo com o especificado atrás (ver Posologia e modo de administração, Hiperlipidémia). Terapêutica Concomitante: A Sinvastatina é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestrantes dos ácidos biliares. Nos doentes sob terapêutica concomitante com ciclosporina, fibratos ou niacina e Sinvastatina, a dose máxima recomendada é de 10 mg por dia (ver Advertências e precauções especiais de utilização, Efeitos Musculares). Posologia na insuficiência renal: Dado que a Sinvastatina não sofre excreção renal significativa, não deverá ser necessária uma modificação da dose nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30ml/ min.), as doses acima de 10 mg por dia deverão ser consideradas com muito cuidado e, se necessário, instituídas com precaução (ver Propriedades farmacológicas e farmacocinéticas).

4.3.Contra- indicações

Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento; Doença hepática activa ou elevações persistentes e sem explicação das transaminases séricas; Terapêutica concomitante com mibefradil, um bloqueador dos canais de cálcio da classe do tetralol (ver também Advertências e precauções especiais de utilização e Interacções medicamentosas e outras); Gravidez e lactação (ver também Advertências e precauções especiais de utilização).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos Musculares: A Sinvastatina e outros inibidores da redutase daHMG- CoA provocam ocasionalmente miopatia, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza, associada a grandes elevações de creatinaquinase (CK) (mais de 10 vezes o limite superior da normalidade - LSN). Foi raramente descrita rabdomiólise secundária a mioglobinúria, com ou sem insuficiência renal aguda. No estudo 4S" Scandinavian Simvastatine Survival Study”), ocorreu um caso de miopatia em 1399 doentes a tomarem 20 mg de Sinvastatina e não houve caso algum em 822 doentes a tomarem 40 mg por dia, durante o tempo médio de 5.4 anos. Em dois estudos clínicos controlados de 6 meses, houve um caso de miopatia em 436 doentes que tomaram 40 mg e 5 casos em 669 doentes que tomaram 80 mg. O risco de miopatia é aumentado pela terapêutica concomitante com certos fármacos alguns dos quais estavam excluídos pela concepção desses estudos. Miopatia causada por interacções medicamentosas: A incidência e gravidade da miopatia são aumentadas pela administração concomitante de inibidores da redutase daHMG- CoA com medicamentos que podem só por si provocar miopatia, tais como o gemfibrozil e outros fibratos, e doses hipolipemiantes ( ³ 1g/ dia) de niacina (ácido nicotínico). Adicionalmente, o risco de miopatia pode ser aumentado por altos níveis plasmáticos de actividade inibidora da redutase daHMG- CoA. A Sinvastatina e outros inibidores da redutase daHMG- CoA são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromoP- 450. Certos fármacos que possuem um efeito inibidor significativo com doses terapêuticas nesta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da redutase daHMG- CoA e, assim, aumentar o risco de miopatia. Estão incluídos a ciclosporina, o mibefradil um bloqueador do canal do cálcio da classe do tetralol, o itroconazol, o cetoconazol e outros azois antifúngicos, os antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina e o antidepressivo nefazodona. Redução do risco de miopatia: 1. Medidas gerais: Os doentes que iniciam tratamento com Sinvastatina devem ser avisados do risco de miopatia e recomendados para se queixarem imediatamente de dor muscular sem explicação, hipersensibilidade ou fraqueza. Um nível (CK) acima de 10xLSN, num doente com sintomas musculares não explicados indica miopatia. A terapêutica com Sinvastatina deve ser parada se se diagnostica ou se suspeita de miopatia. Na maioria dos casos em que os doentes pararam rapidamente o tratamento, desapareceram de todo os sintomas musculares e as elevações de CK. Doentes com rabdomiólise, muitos tinham histórias clínicas complicadas. Alguns já tinham prévia insuficiência renal, em regra por diabetes muito evoluída. Em tais doentes uma escalada posológica requer precaução. Além disso, uma vez que não são conhecidas consequências adversas de uma curta interrupção da terapêutica, deveparar- se a administração da Sinvastatina uns dias antes de grande cirurgia electiva e se ocorrerem doenças agudas preocupantes, quer cirúrgicas, quer médicas. 2. Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interacções medicamentosas (ver também acima): Os médicos que pensam usar terapêuticas combinadas de Sinvastatina e qualquer um dos fármacos que com ela interagem, devem ponderar os riscos e benefícios potenciais e devem vigiar cuidadosamente os doentes, para despiste de quaisquer sinais e sintomas do tipo muscular, hipersensibilidade ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais do tratamento e durante períodos de elevação da posologia de qualquer dos fármacos. Podem ser de considerar determinações periódicas de CK, nessas circunstâncias, mas nada garante que tal vigilância evite a miopatia. A utilização combinada de Sinvastatina com fibratos ou niacina deveevitar- se, a não ser que o benefício da alteração esperada dos níveis dos lípidos ultrapasse, previsivelmente, o acréscimo de risco com essas combinações. Têm sido usadas associações de fibratos ou niacina com baixas doses de Sinvastatina sem resultar miopatia, em pequenos estudos clínicos a curto prazo e cuidadosamente monitorizados. A adição desses fármacos aos inibidores da redutaseHMG- CoA proporciona usualmente pouca redução adicional do colesterol das LDL, mas podem ser obtidas reduções mais importantes dos triglicéridos e aumentos mais sensíveis do colesterol das HDL. Se tem de se usar um desses medicamentos com Sinvastatina, a experimentação clínica sugere que o risco de miopatia é menor com niacina do que com os fibratos. Nos doentes que tomam concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina a dose de Sinvastatina não deve, em geral, exceder 10 mg (ver Posologia e modo de administração, terapêuticas concomitantes) porque o risco aumenta substancialmente nas posologias superiores. A interrupção do tratamento com Sinvastatina durante o ciclo terapêutico com um antifúngico sistémico azólico ou um antibiótico macrólido deve ser considerada. É contraindicado o uso de mibefradil em associação com a Sinvastatina. O uso concomitante com outros medicamentos em doses terapêuticas que se conhece terem um efeito inibidor significativo no citocromo P450 3A4 deve ser evitado, excepto quando o benefício da terapêutica associada supera o risco aumentado. Efeitos hepáticos: Nos estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos medicados com Sinvastatina, aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas (até mais de três vezes o LSN - limite superior da normalidade). Quando o fármaco foi interrompido ou suspenso nestes doentes, os níveis de transaminases baixaram, na generalidade, lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram associados com a ocorrência de icterícia ou outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns destes doentes tinham testes de função hepática alterados antes da terapêutica com Sinvastatinae/ ou consumiam quantidades substanciais de álcool. No estudo 4S( Scandinavian Simvastatine Survival Study) o número de doentes com mais do que uma elevação das transaminases até mais do que 3x o LSN, durante o período em que decorreu o estudo, não foi significativamente diferente entre os grupos que receberam tratamento com Sinvastatina e com o placebo (14[ 0.7 %] vs. 12 [0.6 %]). A frequência de ocorrência de elevações isoladas de SGPT (ALT) até mais que 3x o LSN foi significativamente maior durante o primeiro ano do estudo no grupo da Sinvastatina (20 vs. 8,p= 0.023) não se mantendo essa frequência daí em diante. A elevação das transaminases levou à interrupção da terapêutica em 8 doentes do grupo da Sinvastatina (n= 2221) e em 5 doentes do grupo placebo (n = 2223) . No estudo 4S, dos 1986 doentes tratados com Sinvastatina, que tinham inicialmente testes da função hepática normais, apenas 8 (0.4 %) tiveram elevações consecutivas nos testes da função hepática durante os 5.4 anos (media de acompanhamento) do estudo. Todos os doentes deste estudo receberam uma dose inicial de 20 mg; 37 % dos doentes tiveram uma titulação da dose para 40 mg. Em 2 estudos clínicos controlados que envolveram 1105 doentes, durante 6 meses a incidência da elevação das transaminases hepáticas persistentes, considerada relacionada com o medicamento foi de 0,7 % e 1.8 %, com doses de 40 e 80 mg, respectivamente.Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica, e periódicamente (p. ex., semestralmente) no primeiro ano de tratamento, ou até decorrido um ano após a última elevação posológica, em todos os doentes. Doentes tratados com uma dose de 80 mg devem fazer um teste adicional aos três meses. Deverá ser dada atenção especial aos doentes que desenvolveram aumento dos níveis das transaminases, e nestes doentes, os doseamentos deverão ser repetidos a curto prazo e, depois, realizados mais frequentemente. Se os níveis das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de 3 vezes o limite superior do normal e forem persistentes, o fármaco deverá ser suspenso. O fármaco deverá ser usado com precaução nos doentes que consomem quantidades substanciais de álcoole / ou tenham antecedentes de doença hepática. Sãocontra- indicações para o uso de Sinvastatina, a doença hepática activa ou elevações inexplicadas das transaminases. Tal como com outros agentes diminuidores dos lípidos, têm sido referidas elevações moderadas das transaminases séricas (menos de três vezes o limite superior do normal) durante o tratamento com Sinvastatina. Estas alterações surgiram após o início do tratamento com Sinvastatina, foram geralmente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento. Exames oftalmológicos: É de esperar, com o tempo, uma prevalência de opacidades do cristalino como resultado do envelhecimento, na ausência de qualquer tratamento farmacológico. Os dados actualmente disponíveis, decorrentes de ensaios clínicos, não indicam efeitos adversos da Sinvastatina no cristalino humano. Uso em pediatria: Não foram realizados estudos para estabelecer a segurança e a eficácia na criança. De momento, a Sinvastatina não é recomendada para uso pediátrico. Terceira idade: Nos doentes com idade superior a 65 anos, que receberam Sinvastatina em estudos clínicos controlados, a eficácia, avaliada pela redução dos níveis de colesterol total e das LDL, mostrou ser semelhante à de toda a população estudada, e não há aumento aparente da frequência de efeitos colaterais clínicos ou laboratoriais.

4.5. Interacções medicamentosas e outras

O risco de rabdomiólise aumenta com o uso concomitante da Sinvastatina com medicamentos com um efeito inibidor significativo no citocromo P450 3A4 com doses terapéuticas (tais como ciclosporina, mibefradil, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina e nefazodona) ou com derivados do ácido fíbrico ou niacina( ver Advertências e precauções especiais de utilização, Efeitos musculares). Derivados cumarínicos: Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e o outro em doentes hipercolesterolémicos, a Sinvastatina,20- 40mg/ dia, potenciou moderadamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos; o tempo de protrombina (registado como Razão Normalizada Internacional ou RNI) aumentou de 1,7 para 1,8 no estudo efectuado em voluntários, e de 2,6 para 3, 4 no estudo efectuado nos doentes. Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deverá ser determinado antes de iniciar a Sinvastatina, e, frequentemente, durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá nenhuma alteração significativa no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a dose de Sinvastatina, ou se interrompa o tratamento,dever-se- á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com Sinvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez: A Sinvastatina estácontra- indicada na gravidez. A aterosclerose é um processo crónico, e a suspensão dos fármacos diminuidores de lípidos durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no resultado final da terapêutica a longo prazo, da hipercolesterolémia primária. Mais ainda, o colesterol e outros produtos da via biossintética do colesterol, são componentes essenciais para o desenvolvimento fetal, incluindo a síntese de esteróides e das membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da redutase doHMG- CoA, como a Sinvastatina, de diminuirem a síntese do colesterol e, possivelmente, de outros produtos da via de biossíntese de colesterol, a Sinvastatina pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A Sinvastatina só deverá ser administrada a mulheres na idade própria de engravidar, quando tais mulheres têm pouca probabilidade de conceber. Se a doente engravidar enquanto estiver a tomar Sinvastatina, esta deverá ser suspensa e a doente avisada do perigo potencial para o feto. Foram relatados alguns casos de anomalias congénitas em crianças, cujas mães foram tratadas com inibidores da redutase doHMG- CoA, durante a gravidez (verContra- indicações). Numa revisão de aproximadamente 100 mulheres expostas à Sinvastatina ou outro inibidor da redutase daHMG- CoA estruturalmente relacionado, em perspectiva de engravidar e sob controlo, a incidência de anomalias congénitas, aborto expontâneos e mortefetal/nados- mortos não ultrapassou o que seria esperado para a população em geral. Uma vez que a segurança na mulher grávida ainda não foi estabelecida e não existe benefício aparente na terapêutica com SINVASTATINA durante a gravidez, a terapêutica deve ser suspensa logo que a gravidez seja diagnosticada. Mães que amamentam: Não se sabe se a Sinvastatina, ou alguns dos seus metabolitos, é excretada no leite humano. Porque muitos fármacos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reacções adversas graves nos lactentes, as mulheres que tomam Sinvastatina não deverão amamentar os seus filos (verContra- indicações).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A Sinvastatina não altera a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

A Sinvastatina é geralmente bem tolerada; a maior parte dos efeitos colaterais têm sido de natureza ligeira e transitória. Nos estudos clínicos controlados, menos de 2 % dos doentes interromperam a medicação devido a efeitos colaterais atribuíveis à Sinvastatina. Nos estudos clínicos controlados, efectuados antes da comercialização, os efeitos colaterais considerados possível, provável ou definitivamente relacionados com o fármaco, que ocorreram com uma frequência igual ou superior a 1 %, foram: dor abdominal, obstipação e flatulência. Outros efeitos colaterais que ocorreram em 0,5 a 0,9 % dos doentes foram astenia e cefaleias. Foi raramente descrita miopatia. No estudo 4S (Scandinavian Simvastatine Survival Study) (ver Propriedades farmacológicas e farmacocinéticas) que envolveu 4444 doentes tratados com20- 40 mg de Sinvastatina por dia (n = 2221), ou com placebo (n = 2223), os perfis de segurança e tolerabilidade foram comparáveis nos grupos de tratamento, durante os 5, 4 anos (média) do estudo. Nos estudos clínicos não controlados ou após a comercialização,registaram- se os seguintes efeitos colaterais adicionais: náuseas, diarreia, erupções cutâneas, dispepsia, prurido, alopecia, tonturas, cãibras musculares, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vómitos e anemia. Raramente ocorreu rabdomiólise ehepatite / icterícia.Registou- se, raramente, um síndroma de hipersensibilidade aparente que incluía as seguintes características: angioedema, síndroma do tipo lúpus, polimialgia reumática, vasculite, trombocitopénia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia emal- estar. Achados laboratoriais: Foram referidos raramente aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas.Registaram- se também aumentos na fosfatase alcalina e nag- glutamil transpetidase. As anomalias nos testes da função hepática têm sido, geralmente, ligeiras e transitórias. Têm sido registados aumentos dos níveis de creatinaquinase (CK) derivada do músculo esquelético (ver Precauções).

4.9. Sobredosagem

Registaram-se alguns casos de sobredosagem. Nenhum doente teve quaisquer sintomas específicos, e todos recuperaram sem sequelas. A dose máxima tomada foi de 450 mg. Dever-se- ão adoptar medidas genéricas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: V – 6 ( Sangue – Antidislipidémicos). Código ATC: C 10A AO1 – Agentes Redutores dos Lípidos Séricos - Redutores do Colesterol e Trigliceridos – Inibidores da Redutase daHMG- CoA – Sinvastatina. A Sinvastatina é um fármaco hipolipemiante, derivado sinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillus terreus. Após a administração oral, a Sinvastatina, que é uma lactona inactiva, é hidrolisada nobeta-hidroxi- ácido correspondente. Este é o principal metabolito e é um inibidor da redutase da3-hidroxi-3-metilglutaril- coenzima A (HMG- CoA), uma enzima que cataliza um passo inicial e limitante da biossíntese do colesterol. Como resultado, a Sinvastatina reduz as concentrações do colesterol plasmático total, das LDL e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Adicionalmente, a Sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol das HDL e reduz os triglicéridos plasmáticos. A forma activa da Sinvastatina é um inibidor específico da redutase daHMG- CoA, enzima que cataliza a conversão daHMG- CoA em mevalonato. Porque a conversão doHMG- CoA em mevalonato é um passo inicial na via de biossíntese do colesterol, não seria de esperar que a terapêutica com Sinvastatina causasse uma acumulação de esteróis potencialmente tóxicos. Adicionalmente, aHMG- CoA é também rapidamente metabolizada novamente emacetil- CoA, a qual participa em muitos processos de biossíntese no organismo. A Sinvastatina tem sido estudada no tratamento da hipercolesterolémia primária, quando a dieta, só por si, não é suficiente. A Sinvastatina foi altamente eficaz na redução do colesterol total e do colesterol das LDL nas formas heterozigóticas familiares e não familiares de hipercolesterolémia, e na hiperlipidémia mista, quando o colesterol elevado constitui motivo de preocupação. Foi observada uma resposta marcada no espaço de duas semanas, e a resposta terapêutica máxima ocorreu em quatro a seis semanas. A respostatem- se mantido durante a continuação da terapêutica.Verificou- se que quando a terapêutica com Sinvastatina é interrompida, o colesterol total regressa aos níveis anteriores ao tratamento. Estudos Clínicos: No estudo 4S (Scandinavian Simvastatine Survival Study) avaliou- se o efeito, na mortalidade total, da terapêutica com Sinvastatina durante 5,4 anos (mediana), em 4444 doentes com doença coronária, e com um colesterol total basal de 212- 309mg/ dl (5,5- 8mmol/l). Neste estudo multicêntrico, de distribuição aleatória, de dupla ocultação e controlado por placebo, a Sinvastatina reduziu em 30 % o risco de morte, em 42 % a morte por doença coronária e em 37 % o risco de enfarte de miocárdio não fatal ou verificado durante a hospitalização. A Sinvastatina reduziu em 37 % o risco de intervenção por processos de revascularização miocárdica (bypass das artérias coronárias ou angioplastia coronária transluminosa percutânea). Além disso, a Sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos cerebrovasculares fatais e não fatais (acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório) em cerca de 28%. Em relação à mortalidade não cardiovascular, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. A Sinvastatina reduziu o risco de eventos coronários major a uma extensão similar através do intervalo dos valores basais de colesterol total e dos níveis de colesterol total eLDL- colesterol. O risco de morte em doentes com idade ³ 60 anos diminuiu cerca de 27 % e em doentes com idade < 60 anos cerca de 37 %. Em doentes com diabetes mellitus, o risco de eventos coronários major diminuiu cerca de 55 %. Num estudo clínico multicêntrico, controlado por placebo, efectuado em 404 doentes, durante 4 anos, e em que se utilizou angiografia coronária quantitativa,observou- se que a Sinvastatina retardou a progressão da aterosclerose coronária e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, enquanto que nos doentes sob tratamento padronizado, as lesões ateroscleróticas coronárias pioraram constantemente. Os resultados de três estudos separados descrevendo adose/ resposta à Sinvastatina em doentes com hipercolesterolémia primária são apresentados: Um terço dos doentes obteve uma redução de 53 % ou superior no colesterol das LDL com doses de 80 mg. A redução percentual no colesterol das LDL foi essencialmente independente dos níveis basais. Por outro lado, a redução percentual dos triglicéridos estava relacionada com o nível basal de triglicéridos. Dos 664 doentes distribuídos aleatoriamente para doses de 80 mg, 475 doentes com triglicéridos plasmáticos £ 2, 25mmol/ l (200mg/ dl) tinham uma redução mediana dos triglicéridos de 21 %, enquanto que em 189 doentes com hipertrigliceridémia (> 2,25mmol/ l), a redução mediana dos triglicéridos foi de 36 %. Nestes estudos foram excluídos os doentes com triglicéridos > 4, 0mmol/l (350mg/ dl). Num estudo clínico controlado, 12 doentes entre15- 39 anos de idade com hipercolesterolémia familiar homozigótica tomaram 40mg/ dia de Sinvastatina em dose única ou em 3 doses divididas, ou em 80mg/dia em três doses divididas. As reduções médias do colesterol das LDL para as posologias de 40 mg e 80 mg foram de 14 % e 25 % respectivamente. Um doente com ausência da função receptora do colesterol das LDL teve uma redução do colesterol das LDL de 41 % com a posologia de 80 mg.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A Sinvastatina é uma lactona inactiva, que é rapidamente hidrolizada “in vivo” no correspondentebeta-hidroxi- ácido aberto,L- 654, 969, que é um potente inibidor da redutase daHMG- CoA. Nos estudos farmacocinéticos, a inibição da redutase doHMG- CoA está na base do doseamento dos metabolitosbeta-hidroxi- ácidos (inibidores activos) e dos inibidores activos e latentes (inibidores totais) após hidrólise básica. Ambos são doseados no plasma após administração da Sinvastatina. Num estudo de distribuição e excreção com Sinvastatina marcada com 14C, administraram- se 100 mg m (20m Ci) do fármaco sob a forma de cápsulas (5 x 20 mg), erecolheram- se amostras de sangue, urina e fezes. 13 % da radioactividade foi recuperada na urina e 60 % nas fezes. Esta última percentagem representa equivalentes do fármaco absorvido excretados na bílis, assim como algum fármaco não absorvido. Menos de 0, 5 % da dose foi recuperado na urina, na forma de inibidores da redutase doHMG- CoA. No plasma, os inibidores representam 14 % e 28 % (activos e totais) da AUC da radioactividade total, indicando que a maioria das espécies químicas presentes eram inibidores inactivos ou fracos. Quer a Sinvastatina, quer oL- 654, 969 estão altamente ligados às proteínas plasmáticas (95 %). A maior parte dos metabolitos da Sinvastatina presentes no plasma são oL- 654, 969 e outros quatro metabolitos activos. A biodisponibilidade doL- 654, 969, após uma dose oral de Sinvastatina foi determinada através de uma dosei. v. de referência deL- 654, 969; o valor encontrado foi inferior a 5 % da dose. Por analogia ao modelo animal (cão), a Sinvastatina é bem absorvida e sofre uma extensa extracção de primeira passagem no fígado, com subsequente excreção na bílis. Consequentemente, a biodisponibilidade da forma activa é baixa. Em estudos de doses progressivas, utilizando doses de Sinvastatina de 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg, não se verificou desvio substancial da linearidade da AUC dos inibidores na circulação geral com um aumento da dose. Em relação ao estado de jejum, o perfil plasmático dos inibidores não foi afectado quando a Sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição prova.

5.3. Dados de segurançapré- clínica

Toxicidade aguda: Três estudos de toxicidade aguda em ratinhos, ratos e cães conduziram a um valor global de DL50 =±5g/kg. Os animais sobreviventes, em todos os ensaios, não mostraram sinais particulares de toxicidade. Os resultados autópsicos, quando comparados, são bastante similares e salientam: A nível gástrico: espessamento não glandular do estômago; acantose; hiperqueratose;pilo- erecção. A nível hepático: vacuolização e necrose hepatocitária. A nível esplénico: atrofia ou esplenomegalia. A nível respiratório: bradipneia; diminuição de actividade. A nível genital: atrofia da próstata e das vesículas seminais; irritação da região urogenital. A nível linfático: alterações dos nódulos linfáticos (abdominal e toráxico) e dos vasos linfáticos. Toxicidade crónica: Vários estudos indicaram que, a médio prazo, a Sinvastatina é bem tolerada. A longo prazo, deve ser administrada sob farmacovigilância. Função reprodutora: Estão relatados alguns casos, raros, de perda de potência masculina, em tratamentos a mais longo prazo; mas, em contrapartida, estudos realizados em pequeno número de homens não mostraram efeitos sobre a função testicular ou a qualidade do esperma. Toxicidade embrionária fetal eperi- natal: Um estudo realizado sobre 187 mulheres, sujeitas a tratamento com Sinvastatina durante a gravidez, salientou 5 defeitos congénitos: Polidactilia; Lábio leporino; Lipospadia; Trissomia 18 e Pé boto. A administração de Sinvastatina marcada a ratos fêmeas grávidas e lactantes demonstrou pequeno grau de transferência de marcador para o embrião. A maioria dos especialistas recomendam que as hiperlipoproteinémias, em mulheres grávidas, seja contornada com medidas dietéticas. Potencial mutagénico: A Sinvastatina não apresentou potencial mutagénico nem “in vitro”, nem “in vivo”. Potencial carcinogénico: Durante 5 anos de acompanhamento de doentes tratados com Sinvastatina e com placebo não foi possível encontrar diferenças significativas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÉUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose, Celulose microcristalina, Amidopré- gelatinizado, Butilhidroxianisol, Ácido ascórbico, Ácido cítrico, Estearato de magnésio, Dióxido de titânio, Talco, Metilhidroxipropilcelulose, Hidroxipropilcelulose, Oxido de ferro vermelho.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a30 º C. Evitar expor temporariamente a temperaturas acima de 50º C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são acondicionados em blisters de PVC/Alumínio, os quais são embalados em caixa de cartolina, contendo cada caixa: 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos por película doseados a 10 mg de Sinvastatina; 10, 30 ou 60 comprimidos revestidos por película doseados a 20 mg de Sinvastatina; 30 ou 60 comprimidos revestidos por película doseados a 40mg de Sinvastatina. 6.6. Instruções de utilização, manipulação e eliminação: Como qualquer medicamento uma vez expirado o prazo de validade ou se por qualquer motivo os comprimidos se apresentarem alterados deverão ser eliminados. Não se conhecem precauções especiais para a sua destruição.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JABA Farmacêutica, S. A. Apartado 165, Abrunheira2711- 901 Sintra - Portugal.

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JABASTATINA ® - Sinvastatina 10 mg Cx de 10 unidades – 3487493; Cx de 30 unidades – 3487592; Cx de 60 unidades – 3487691; JABASTATINA ® - Sinvastatina 20 mg Cx de 10 unidades – 3487790; Cx de 30 unidades – 3487899; Cx de 60 unidades – 3487998; JABASTATINA ® - Sinvastatina 40 mg Cx de 30 unidades – 4217097; Cx de 60 unidades – 4217196.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JABASTATINA ® 10 e 20mg - 24 de Janeiro de 2001; JABASTATINA ® 40mg – 21 de Novembro de 2002.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Outubro de 2002.

Medicamento sujeito a receita médica