CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de sus excipientes.

RECOMENDACIONES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO
No hay datos disponibles sobre el uso de Zelmac® en pacientes con daño hepático severo. Especial cuidado, por lo tanto, es necesario en tales pacientes.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN.
No se han identificado alteraciones medicamentosas clínicamente relevantes en estudios de seguimiento sobre el uso concomitante durante el programa de desarrollo clínico de Tegaserod.

Basados en los datos disponibles, parcialmente, no se requieren ajustes de dosis cuando Zelmac® es coadministrado con otros medicamentos.

EMBARAZO Y LACTANCIA

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA.
No se han observado efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria.

EFECTOS INDESEABLES
En estudios controlados con placebo en 2.198 pacientes tratados con Tegaserod hasta por 12 semanas, la frecuencia de efectos adversos en pacientes recibiendo Tegaserod fue similar a los observados con Placebo, con excepción de diarrea.

La diarrea se reportó como un evento adverso en el 11.7% de los pacientes bajo tratamiento con Tegaserod en los estudios clínicos, mientras la figura correspondiente a Placebo fue de 5.4%. Aún en el subgrupo de pacientes con más de 3 movimientos intestinales al día o pérdida/heces acuosas hasta el 25% del tiempo a la línea de base, la frecuencia con la cual la diarrea fue reportada como un efecto adverso durante el tratamiento fue solamente moderadamente mayor. En la mayoría de los casos esto ocurrió tempranamente, en forma transitoria y la mayoría se observaron como un episodio simple durante el tratamiento de 12 semanas y se resolvió con la terapia continuada. La tasa de descontinuación de los estudios debido a diarrea fue baja (1.6% en los pacientes tratados con Tegaserod y 0.5% en el grupo placebo).

La frecuencia de otros eventos adversos ocurrida en los estudios clínicos fue similar en los pacientes con Tegaserod y similar a placebo. Estos incluyeron molestias gastrointestinales (por ejemplo dolor abdominal, náuseas, flatulencia), cefalea, vértigo, lumbalgia y síntomas gripales.

SOBREDOSIS

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

PROPIEDADES FARMACODINAMICAS
Grupo farmacodinámico: 5-HT₄ (tipo 4 serotonina) agonista parcial de los receptores.

El mecanismo de acción de Tegaserod se demuestra en su estimulación del reflejo peristáltico y de la secreción intestinal, y su inhibición de la sensibilidad visceral, mediante activación de los receptores 5-HT₄ de serotonina en el tracto gastrointestinal. Tegaserod se liga con alta afinidad a los receptores 5-HT₄, mientras no tiene una afinidad apreciable por los receptores 5-HT₃ o dopamina. Tegaserod actúa como un agonista parcial de los receptores 5-HT₄, disparando la liberación de futuros transmisores tales como calcitonina péptido generado por las neuronas sensoriales. Los estudios in vivo mostraron que Tegaserod facilita la actividad motora basal y normaliza el daño de la motilidad a través del tracto gastrointestinal. Adicionalmente los estudios demostraron una moderación de la sensibilidad visceral durante la distensión colo-rectal en animales.

Los estudios de farmacología clínica, han demostrado que Tegaserod promueve la actividad a través del tracto gastrointestinal. En voluntarios sanos, Tegaserod administrado como infusión intravenosa de 0.6 mg o como dosis oral de 6 mg disminuyó significativamente el tiempo en el estómago acelerando el vaciamiento gástrico, y redujo el tránsito colónico del intestino delgado en comparación con Placebo. Tegaserod mostró una fuerte tendencia a reducir el número de episodios de reflujo postprandrial y la exposición gástrica en los pacientes con reflujo gastro-esofágico. En los pacientes con síndrome de intestino irritable, Tegaserod redujo el tiempo de tránsito por el intestino delgado y facilitó el tránsito olónico.

Tegaserod en forma consistente mejoró la consistencia de las heces e incrementó el número de movimientos intestinales. Estos efectos fueron más evidentes en el primer día de tratamiento y persistieron a través del periodo de 12 semanas de tratamiento en los pacientes con síndrome de intestino irritable. Los datos de farmacología clínica sugieren que las actividades farmacodinámicas de Tegaserod lo involucran en los mecanismos locales acorde con los hallazgos preclínicos. Los estudios clínicos han demostrado que Zelmac® provee mejoría del dolor y del disconfort abdominal, la distensión y la función intestinal alterada en los pacientes con síndrome de intestino irritable identificados por dolor abdominal, distensión y constipación sus principales síntomas.

En 2 estudios multicéntricos doble-ciego, controlados con placebo, 1680 pacientes con al menos historia de 3 meses de síntomas de síndrome de intestino irritable, incluyendo dolor abdominal y función intestinal alterada se estudiaron. En todos los pacientes, la función intestinal alterada se caracterizaba por 2 de los 3 síntomas, constipación al menos el 25% del tiempo, y específicamente menos de 3 movimientos intestinales a la semana, heces duras, o con un movimiento intestinal. Adicionalmente a estos síntomas, el 36% de los pacientes tuvieron al menos uno de los siguientes síntomas durante al menos 25% del tiempo: más de 3 movimientos intestinales al día, pérdida o heces acuosas, o urgencia. Un periodo de 4 semanas libre de Placebo se siguió por al menos 12 semanas del periodo de tratamiento.

Los pacientes relataron su respuesta semanal utilizando la escala de evaluación global de sujetos (SGA) de mejoría, la cual tuvo en cuenta el bienestar o la mejoría, los síntomas de dolor y disconfort abdominal, y la función intestinal alterada. El tratamiento con Zelmac® se asoció con una significativa mejoría en la escala global de evaluación. Esto es soportado por varias medidas de eficacia relevantes a síndrome de intestino irritable, como reducción en el dolor y disconfort abdominal, reducción en el número de días con distensión significativa, incremento en el número de movimientos intestinales, mejoría en la consistencia de las heces y reducción en el número de días sin movimientos intestinales.

El inicio de acción, medido por la escala de mejoría, se observó en la primera semana después de iniciado el tratamiento y se sostuvo en el curso del período de 12 semanas de tratamiento. Los síntomas de severidad del paciente, el uso de antidepresivos tricíclicos o de inhibidores de la recaptación de serotonina, o la dieta rica en fibra no parecieron afectar la eficacia de Tegaserod.

Tegaserod no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT de electrocardiograma en comparación con Placebo. Esto fue consistente con los hallazgos preclínicos.

En un estudio abierto de 12 meses, 579 pacientes se trataron con Tegaserod, el 53% de ellos completaron el estudio. De los pacientes respondedores en el tercer mes, 59% todavía respondieron después de 12 meses de tratamiento. El perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al observado durante los estudios Fase III controlados con Placebo.

Tegaserod tiene dos vías metabólicas principales. La primera involucra hidrólisis presistémica catalizada por el ácido en el estómago, seguida por la oxidación y conjugación lo cual trae como resultado el principal metabolito de Tegaserod, ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico. El principal metabolito tiene una actividad despreciable por los receptores 5-HT₄. En el hombre, no hubo cambio estadísticamente significativo en la exposición sistémica a Tegaserod y los valores de pH gástrico neutro. La segunda vía metabólica es glucuronidación directa lo cual genera tres N-glucurónidos isoméricos.

Los estudios in vitro, no indicaron inhibición de Tegaserod de las isoenzimas del citocromo P-450 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4, mientras no se excluyó inhibición de CYP1A2 y CYP2D6 y fue por esto estudiado in vivo.

El principal metabolito en humanos no inhibió la actividad de ninguna de las isoenzimas del citocromo P-450 mencionadas anteriormente.

La depuración plasmática de Tegaserod es 77 ± 15 l/h, con una vida terminal estimada de 11 ± 5 horas siguiente a la administración intravenosa. Aproximadamente dos tercios de la dosis administrada oralmente se excreta inalterada en las heces, con un remanente de un tercio que se excreta con la orina, principalmente como el metabolito principal.

La farmacocinética de Tegaserod es proporcional a la dosis sobre el rango de 12 a 2 mg administrado 2 veces al día por 5 días sin acumulaciones relevantes de Tagaserod en plasma.

La farmacocinética de Tegaserod en pacientes con síndrome de intestino irritable es comparable con aquella observada en voluntarios sanos y es similar entre hombres y mujeres.

POBLACIONES ESPECIALES
Ancianos: La farmacocinética de Tegaserod fue similar entre ancianos y jóvenes (hombres), mientras el área bajo la curva promedio y la concentración máxima fue 40% y 22% mayor en ancianas que en mujeres jóvenes, pero todavía dentro de los rangos de variabilidad observados en voluntarios sanos.

Daño hepático: En sujetos con daño hepático leve a moderado (cirrosis hepática), el área bajo la curva promedio fue 43% mayor y la concentración máxima 18% más alta.

Daño Renal: No se observaron cambios farmacocinéticos de Tegaserod en sujetos con daño renal severo que requerían hemodiálisis (depuración de creatinina £ a 15 ml/min/ 1.73 m²).

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA
Se han realizado una variedad de estudios preclínicos con varias especies animales los cuales no mostraron evidencia de toxicidad sistémica o a los órganos blanco. Los efectos preclínicos fueron observados solamente a exposiciones consideradas en exceso de la exposición máxima humana, indicando una pequeña significancia en el uso clínico.

PRESENTACION

Zelmac® 6 mg blister por 10 tabletas en caja por 30 tabletas (Invima 2001M-0000540)

NOTA CONCERNIENTE A LA SEGURIDAD DE LOS NIÑOS
Los medicamentos deben conservarse fuera del alcance de los niños.

Mayor información en el Departamento Médico de:

Novartis S.A.


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