NUEVAS INVESTIGACIONES
Vacunas sintéticas ¿utopía o posibilidad?
La revista Chemical Reviews publicó recientemente la investigación del científico colombiano Manuel Elkin Patarroyo, con los principios químicos que permitirían crear vacunas sintéticas. El Dr.Gonzalo Platas Mochales, doctor en biología y experto en microbiología, explica a RIMA los fundamentos de este trabajo.

El científico colombiano Manuel Elkin Patarroyo, fundador del Instituto Colombiano de  Inmunología, creador de la vacuna contra la malaria y una vacuna sintética contra el paludismo (homologada por la comunidad científica internacional en 1993), informó que halló los principios químicos o reglas que permitirían crear vacunas sintéticas para prevenir las enfermedades infecciosas existentes. La investigación "Principios estructurales e inmunológicos dirigidos al desarrollo de vacunas sintetizadas químicamente, pluri-antigénicas, desarrolladas en varias etapas y basadas en subunidades mínimas" Chem. Rev., 2011, 111 (5), pp 3459-3507 (link) fue publicada por la Revista Chemical Reviews, en marzo de este año.

El Dr. Gonzalo Platas, doctorado en biología en la Universidad Autónoma de Madrid, Adjunto a Líder de la Fundación Medina y experto en diferentes campos de la microbiología, explicó a RIMA los fundamentos de esta investigación que publicamos a continuación.

"Este artículo resume los trabajos encaminados al desarrollo de vacunas contra Plasmodium falciparum el agente infeccioso productor de la malaria, realizados durante los últimos 30 años por el grupo de investigación dirigido por M.E. Patarroyo.

Desde hace cuarto de siglo, Patarroyo ha centrado sus investigaciones en el diseño de vacunas sintéticas. Las vacunas sintéticas poseen unas claras ventajas sobre las vacunas de origen biológico, como por ejemplo: la ausencia de contaminantes biológicos en su purificación, su fácil síntesis y caracterización físico-química, su alta estabilidad y su fácil modificación química. No obstante, en contrapartida, este tipo de vacunas puede resultar poco efectiva.

El trabajo utiliza el ejemplo de la malaria para describir la aplicación de una metodología lógica y racional para el diseño de vacunas que intenten paliar la falta de respuesta inmune observadas en algunos prototipos de vacunas sintéticas. Para ello justifica experimentalmente un procedimiento, desarrollado en varias etapas, para la definición de vacunas sintéticas formadas por varios determinantes antigénicos.

Para establecer sus conclusiones los autores se centraron en el merozoito, (forma celular de P. falciparun, que infecta y se propaga en los eritrocitos), estudiando 10 proteínas esenciales implicadas en diferentes funciones de interacción con los eritrocitos: reconocimiento y unión a la membrana, reorientación, penetración, rotura enzimática, transporte molecular y citoadherencia. Dentro de la secuencia de aminoácidos de estas proteínas se identificaron 90 fragmentos peptídicos de pequeño tamaño (15 a 20 aminoácidos), con un alto grado de conservación entre distintas cepas del parásito y con una alta afinidad de unión (HABPs) a unos receptores del complejo mayor de histocompatibilidad II (HLA-DR) de las células presentadoras de antígeno.

El punto de partida del diseño de la vacuna, es el utilizar como antígenos una sucesión de HABPs que adopten estructuras tridimensionales análogas a las de las regiones de las proteínas nativas de las que proceden (compartimentalización estructural). En una segunda fase, la secuencia de estos HABPs se alteró y se compararon sus resultados estructurales con los del HABPs original, para optimizar tanto la interacción molecular con el receptor como su capacidad inmunogénica.

Experimentos llevados a cabo durante los últimos años han permitido enunciar 10 recomendaciones para desarrollar vacunas sintetizadas químicamente:

1) Se puede inducir la erradicación total del parásito en sangre utilizando HABPs conservados, de pequeño tamaño y sintetizados químicamente.
2) Se debe priorizar la búsqueda de HABPs en proteínas que medien en procesos infectivos en varios tipos celulares, ya que intrínsecamente dentro de esas proteínas han de existir regiones en con afinidad por receptores presentes en varios tipos celulares.
3) Otra manera de identificar estos HABPs es el estudio de las proteínas seleccionadas mediante tecnologías como el dicroismo circular (CD) para identificar péptidos de estructura relevante.
4) Una vez identificados los HABPs, se deben modificar para que puedan encajar óptimamente en los receptores HLA-DR de las células presentadoras de antígenos, aumentando la probabilidad de una respuesta inmune y evitando el silencio inmunogénico. La estructura secundaria, detectada por dicroísmo circular, puede modificarse para hacerla más susceptible a la unión con tipos específicos de receptores HLA-DR
5) También ha de modificarse la polaridad de estos HABPs para que funcionen como inductores inmunogénicos. Para este cambio de polaridad se han de tener en cuenta unas reglas fijas de sustitución de aminoácidos.
6) Los residuos más proclives a ser modificados en una primera fase, son aquellos susceptibles de establecer puentes de hidrógeno con otros HABPs de la misma proteína, receptores o enzimas.
7) Los cambios realizados en la cadena de aminoácidos han de variar la estructura tridimensional del HABP confiriéndole una mayor afinidad de unión con los receptores HLA-DR.
8) Una vez sintetizados, ha de haber unos 3 A de distancia entre el átomo más distante del HABP con los dominios P1 a P9 del receptor HLA-DR, a diferencia de los antígenos que unen otros receptores específicos.
9) Se debe tener en cuenta que puede existir una variación posible en la presentación de los residuos de los HABPs, por parte del receptor de los linfocitos T, ya que los diferentes haplotipos que dirigen la síntesis del receptor puedan dar lugar a distintas estructuras tridimensionales que originen diferentes interacciones.
10) También se debe tener en cuenta que modificaciones en la longitud de los péptidos o de la orientación de sus residuos, pueden dar lugar a altos índices de anticuerpos que no poseen una función protectora frente a la enfermedad.

La aplicación generalizada de esta metodología puede lograr que se traspasen los límites actuales del desarrollo de vacunas sintéticas. El procedimiento general a seguir sería el siguiente: i) Identificar los HABPs conservados y caracterizándolos apropiadamente utilizando metodologías en uso como Cromatografía líquida de alta presión (HPLC), espectrometría de masas (MS) o dicroísmo circular (CD), ii) identificar los aminoácidos más relevantes de éstos HABPs cambiando todos sistemáticamente por glicina para detectar las modificaciones óptimas. iii) sustituir los aminoácidos seleccionados por otros de masa volumen y superficie similar, pero con diferente polaridad, siguiendo unas reglas determinadas, iv) realizar una prueba de concepto de las propiedades inmunogénicas del péptido en modelos experimentales similares al humano, midiendo exhaustivamente la respuesta inmunológica mediante diferentes técnicas, y finalmente v) determinar la preferencias de unión de los péptidos seleccionados utilizando H-NMR".

Dr. Gonzalo Platas Mochales
Gonzalo Platas Mochales obtuvo su licenciatura y doctorado en biología en la Universidad Autónoma de Madrid. Trabajó durante 19 años en la compañía farmaceutica Merck Sharp & Dohme y actualmente es Adjunto a Lider de Area en la Fundación Medina. Tiene veinte años de experiencia en diferentes campos de microbiología. Asimismo ha codirigido 2 tesis doctorales, un proyecto de master y es autor o coautor de 70 publicaciones. Email: [email protected]

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