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ASH
Las células T podrían evitar las recaídas de algunos pacientes con leucemia linfoblástica aguda
Los enfermos que recibieron altas dosis de quimioterapia de preacondicionamiento tendrían más posibilidades de responder a la terapia


Según los resultados de un reciente estudio estadounidense “Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL.” (Blood. 2019;134(26):2361-2368 ), los niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recurrente / refractaria de células B que tenían una enfermedad residual mínima (MRD) antes del tratamiento y recibieron altas dosis de quimioterapia de preacondicionamiento tienen más probabilidades de responder a una terapia de células T del receptor de antígeno quimérico CD-19 de segunda generación (CAR-T).

Aunque se ha estimado que el 90%, o más, de los pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA responderán a la quimioterapia con múltiples agentes, el pronóstico para aquellos con enfermedad recidivante y resistente al tratamiento sigue siendo deficiente.

Pero existe una terapia CAR-T dirigida por CD19, tisagenlecleucel, que está aprobada por la FDA para pacientes de hasta 25 años con LLA precursora de células B que tienen enfermedad refractaria o han experimentado una segunda o posterior recaída.

De hecho, el actual estudio abierto, no aleatorizado, de fase 1, evaluó la toxicidad, la viabilidad y la respuesta de la terapia CAR-T de 19-28z, un tratamiento CAR-T dirigido por CD19 de segunda generación que involucra a "células T que expresan un receptor quimérico compuesto por un sitio de unión de anticuerpos anti-CD19 y dominios intracelulares de los receptores coactivadores de células T, CD28 y la cadena CD3-zeta” en niños y adultos jóvenes de hasta 25 años con ALL de muy alto riesgo.

Los criterios de inclusión abarcaban al menos 2 recaídas, recaída temprana de médula ósea después de la respuesta completa, intermedia o tardía con mala respuesta a la terapia de reinducción, aquellos con enfermedad refractaria, no elegibilidad para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo- HSCT) o quimioterapia adicional.

El rango de edad de los 25 pacientes tratados con esta terapia en el estudio fue de 1 a 22.5 años, con una media de edad de 13.5 años. El preacondicionamiento de la quimioterapia incluyó ciclofosfamida en dosis altas (17 pacientes) y ciclofosfamida en dosis bajas (8 pacientes), y 3 pacientes en cada subgrupo también recibieron fludarabina.

Resultados esperanzadores

Con respecto a la viabilidad de este enfoque, la dosis de células CAR-T preespecificada se logró en todos los pacientes en los que se realizó el procedimiento de terapia CAR-T de 19-28z. En cuanto a la toxicidad del tratamiento, aproximadamente un tercio de los pacientes experimentaron un evento adverso de grado 3/4, incluido el síndrome de liberación de citocinas (SRC) y neurotoxicidad en el 16% y el 28% de los pacientes, respectivamente. Con la excepción de 1 paciente con SRC de grado 4 y neurotoxicidad que murió después de un shock séptico refractario a Stenotrophomonas, estos eventos adversos fueron reversibles en los casos restantes.

De los 24 pacientes incluidos en el análisis de respuesta, el 75% logró una RC o una CR con recuperación de recuento incompleta (CRi). En los subgrupos de pacientes que recibieron quimioterapia de preacondicionamiento con ciclofosfamida en dosis altas o bajas, las tasas de CR / CRi fueron 94% y 38%, respectivamente. Además, la respuesta al tratamiento fue influenciada por la carga de la enfermedad, como lo demuestra la tasa CR / CRi considerablemente más alta en pacientes con enfermedad residual mínima basal (es decir, menos del 5% de blastos de médula ósea, lo que supone un 93%) en comparación con la evidencia morfológica de la enfermedad al inicio (5% o más de blastos de médula ósea).

La consolidación de allo-HSCT se realizó en el 83% (15) de los pacientes que respondieron a la terapia CAR-T, con una media de tiempo desde la infusión de CAR-T hasta allo-HSCT de 57 días. En una mediana de seguimiento de 28,6 meses para los pacientes que respondieron, más de la mitad de estos pacientes (8) estaban vivos y no tenían evidencia de enfermedad.

La opinión de los expertos

En sus observaciones finales, los autores del estudio comentaron que "este análisis nos ha permitido determinar el perfil de toxicidad, confirmar la viabilidad, evaluar la respuesta de este enfoque y proporcionar una comparación directa del mismo producto de células T CAR específico de CD19 que se publicó anteriormente en pacientes adultos por la misma indicación".

Los autores destacan, además, el hallazgo de un perfil de toxicidad reversible en los pacientes dentro de su estudio, así como el impacto del preacondicionamiento de la intensidad de la dosis de quimioterapia y la carga mínima de la enfermedad previa al tratamiento en la respuesta.

Además, los investigadores señalan que "dentro de esta cohorte, la persistencia a largo plazo de la respuesta es alentadora, y en nuestra población de pacientes principalmente sin trasplante, la capacidad de proceder al allo-HSCT ha demostrado una supervivencia general favorable, toxicidad manejable y una incidencia limitada de recaída”.


REFERENCIAS

Curran K., Margossian S., and Keman N. et al. Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL. Blood. 2019;134(26):2361-2368.