En pacientes con diagnóstico esquizofrenia crónica que presentan exacerbaciones agudas, las dosis superiores a las dosis efectivas identificadas del 95% pueden no proporcionar mayor eficacia. Esta es la principal conclusión del metaanálisis Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia que ha liderado el psiquiatra de la Universidad de Munich Stefan Leucht.
Los investigadores parten de la base de que todavía no se conoce bien la relación dosis-respuesta de los fármacos antipsicóticos para el tratamiento de la fase aguda de la esquizofrenia. Resulta necesaria una mejor definición de esa relación para que los profesionales conozcan las dosis mínimas y máximas eficaces cuando prescriben antipsicóticos.
Durante el desarrollo de un fármaco, los estudios con animales proporcionan una primera relación dosis-respuesta, aunque esta no es del todo extrapolable a humanos. Por lo tanto, en las primeras fases de estudio con humanos, las dosis estimadas a partir de los datos con animales pueden llevar a algunas farmacéuticas a utilizar rangos de dosis que están por encima de la dosis de máxima eficacia o rangos que no alcanzan la eficacia terapéutica. A pesar de eso, estos estudios clínicos iniciales a menudo son los que determinan las dosis autorizadas y utilizadas clínicamente.
Cuando se representa gráficamente la respuesta terapéutica respecto la dosis diaria muchos fármacos tienen una curva de dosis-respuesta con forma de hipérbole que se vuelve sigmoide cuando se usa el logaritmo de la dosis. En 2004 los investigadores Davis y Chen publicaron un estudio en el que representaron manualmente las curvas de dosis-respuesta para varios fármacos antipsicóticos para estimar las dosis de eficacia cercana al máximo y las equivalencias de dosis. Sin embargo, después de ese estudio se han desarrollado múltiples fármacos nuevos, publicado nuevos ensayos y se dispone de funciones matemáticas para representar las curvas de dosis-respuesta automáticamente.
A partir de 68 estudios
El metaanálisis, realizado a partir de 68 estudios de evaluación de dosis controlados por placebo, determinó las dosis eficaces próximas al máximo y a partir de ellas estimaron las dosis equivalentes a 1 mg de risperidona oral de 20 fármacos antipsicóticos de segunda generación y haloperidol para tratar la fase aguda de la esquizofrenia.
Se determinaron las dosis con eficacia del 50% y 95% (ED95), definidas como aquellas que conseguían reducciones del 50% y 95% de los síntomas respecto la reducción máxima. La reducción de los síntomas se midió mediante la variación en la puntuación total respecto la basal de la Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) o la Escala de calificación psiquiátrica breve (BPRS), y en los pacientes con predominio de síntomas negativos se usó la Escala de valoración de síntomas negativos.
La amisulprida para pacientes con síntomas positivos presentó una ED95 de 536.9 mg/día y su dosis equivalente a 1 mg de risperidona oral fue de 85.8 mg, mientras que la amisulprida para pacientes con predominio de síntomas negativos presentó una ED95 de 72.4 mg/día y no se pudo estimar la dosis equivalente.
La ED95 de la olanzapina oral para pacientes con predominio de síntomas negativos fue de 6.5 mg/día y no se pudo estimar su dosis equivalente a 1 mg de risperidona. La ED95 de la olanzapina oral para pacientes con síntomas positivos fue de 15.2 mg/día y la dosis equivalente a 1 mg de risperidona oral de 2.4 mg, y fueron de 277.2 mg cada 2 semanas y 3.2 mg, respectivamente, para la olanzapina inyectable de larga duración (ILD).
Las otras ED95 y dosis equivalentes fueron, respectivamente, 11.5 mg/día y 1.8 mg para aripirazol, 462.6 mg cada 4 semanas y 2.6 mg para aripiprazol ILD, 15.0 mg/día y 2.4 mg para asenapina, 3.4 mg/día y 0.5 mg para brexpiprazol, 7.6 mg/día y 1.22 para cariprazina, 6.3 mg/día y 1.0 mg para haloperidol, 20.1 mg/día y 3.2 mg para iloperidona, 147 mg/día y 23.5 mg para lurasidona, 13.4 mg/día y 2.1 mg para paliperidona, 120 mg cada 4 semanas y 1.5 mg para paliperidona ILD, 482.1 mg/día y 77 mg para quetiapina, 6.3 mg/día y 1 mg para risperidona, 36.6 mg cada 2 semanas y 0.42 mg para risperidona ILD, 22.5 mg/día y 3.6 mg para sertindola, y 186.4 mg/día y 29.8 mg para ziprasidona.
Método y resultados
Los análisis de dosis-respuesta de este estudio ofrecen información importante para los médicos, y por este motivo los autores han puesto a disposición, en su página web (http://www.cfdm.de/media/doc/Antipsychotic%20dose%20conversion%20calculator.xls), una hoja de cálculo con este método y otros métodos actualizados, para poder estimar las dosis equivalentes para la práctica clínica.
Los resultados del estudio han mostrado que algunos fármacos, como aripiprazol y risperidona, cuyas curvas de dosis-respuesta alcanzan un máximo, presentan una dosis máxima autorizada superior al ED95. En cambio, otros, como la amisulprida, presentan curvas en forma de campana, lo que podría indicar un aumento de los efectos secundarios con el aumento de la dosis, que podrían imitar los síntomas negativos.
Por el contrario, los fármacos con curvas de dosis-respuesta crecientes, como olanzapina, podrían tener eficacias mayores con dosis superiores a las autorizadas. En estos casos es necesario evaluar la eficacia de las dosis superiores a las autorizadas, ya que sus curvas de dosis-respuesta no alcanzaron su valor máximo.